Aktualisierte Kriterien des Deutschen Konsortiums Familiärer Brust- und Eierstockkrebs zur Klassifizierung von Keimbahn-Sequenzvarianten in Risikogenen für familiären Brust- und Eierstockkrebs

Abstract

ZusammenfassungDas Deutsche Konsortium für Familiären Brust- und Eierstockkrebs (GC-HBOC) etablierte vor über 10 Jahren eine Expertengruppe (VUS Task Force), um die von Einzelzentren des GC-HBOC an die zentrale Datenbank in Leipzig gemeldeten Genvarianten hinsichtlich ihrer Klassifizierung zu überprüfen und ggf. nach aktueller Datenlage neu einzustufen. Die innerhalb der VUS Task Force konsentierten Variantenbewertungen und resultierenden Klassifizierungen werden in einer zentralen Datenbank (Heredicare) hinterlegt. Sie sind als Grundlage zu berücksichtigen, um eine einheitliche Bewertung bereits bekannter wie auch neu identifizierter Varianten innerhalb des GC-HBOC zu gewährleisten. Die standardisierte VUS-Bewertung durch die VUS Task Force ist ein zentrales Element des vom GC-HBOC ebenfalls etablierten Recall-Systems. Dieses dient der Weitergabe der Informationen an die genetischen Berater der in den Zentren betreuten Familien im Falle einer aufgrund neuer Erkenntnisse aktualisierten Bewertung bereits klassifizierter Varianten. Die mit international etablierten Bewertungsverfahren (IARC, ACMG, ENIGMA) harmonisierten Bewertungsalgorithmen der VUS Task Force werden in diesem Artikel anhand der zugrunde liegenden Entscheidungskriterien präsentiert, die mittels eines priorisierenden Fließschemas zum Klassifizierungsergebnis führen. Weiterhin werden genspezifische Regelungen und Besonderheiten, die für einzelne mit Brust- und/oder Eierstockkrebs assoziierte Risikogene zu berücksichtigen sind, in einzelnen Unterkapiteln dargelegt. Um dem Umfang und der Dynamik des aktuellen Wissens zur Variantenbewertung gerecht zu werden, sind neben umfangreichen Literaturverweisen insbesondere auch die URLs von relevanten Datenbanken angegeben. In Zukunft sollen die an neue Erkenntnisse angepassten Kriterien auf der Webseite des GC-HBOC (https://www.konsortium-familiaerer-brustkrebs.de/) veröffentlicht werden und als Grundlage für die automatisierte Bewertung von Varianten dienen. Dies ist Bestandteil des durch die Deutsche Krebshilfe geförderten Forschungsvorhabens HerediVar. Des Weiteren werden die so vom Expertengremium bewerten Varianten zukünftig in der ClinVar-Datenbank hinterlegt, um sie international zugänglich zu machen.