Entdeckung eines potenten PROTAC ermöglicht die gezielte Ausschaltung der Gerüstfunktionen von FKBP51

Abstract

AbstractDas FK506‐bindende Protein 51 (FKBP51) stellt ein vielversprechendes Wirkstoffziel zur Behandlung von verschiedenen Krankheiten dar, darunter Depression, chronischer Schmerz und Fettleibigkeit. Bisherige FKBP51‐gerichtete Wirkstoffe waren auf die Blockade der FK506‐Bindestelle beschränkt, wodurch Kernfunktionen von FKBP51 jedoch nicht beeinträchtigt werden. Hier präsentieren wir die Entwicklung des ersten FKBP51 Proteolysis Targeting Chimeras (PROTAC), der den Abbau von FKBP51 ermöglicht und damit auch die Gerüstfunktion von FKBP51 ausschalten kann. Die initiale Synthese von 220 FKBP‐gerichteten PROTACs ergab eine Vielzahl aktiver PROTACs für FKBP12, sechs für FKBP51 und keinen für FKBP52. Die Strukturanalyse eines binären FKBP12:PROTAC‐Komplexes offenbarte die molekulare Grundlage für negative Kooperativität. Die Linker‐Optimierung eines FKBP51 PROTACs der ersten Generation führte zur Entwicklung von SelDeg51 mit verbesserter zellulärer Aktivität, Selektivität und hoher Kooperativität. Die Struktur des ternären FKBP51:SelDeg51:VCB Komplexes zeigte, wie SelDeg51 durch Dimerisierung von FKBP51 und VHL Kooperativität herstellt, die dem Bindungsmodus von molekularen Klebern ähnelt. SelDeg51 baut FKBP51 auf effiziente Weise in Zellen ab und reaktiviert den GR‐Signalweg, was die erhöhte Wirksamkeit des Proteinabbaus im Vergleich zur klassischen FKBP51‐Besetzung demonstriert.