Potentialités thérapeutiques des neurostéroïdes en psychiatrie

Abstract

Les neurostéroïdes constituent une famille de molécules synthétisées par le cerveau, représentée par les hormones stéroïdes elles-mêmes, mais également par certains de leurs précurseurs et métabolites. Ils ont des propriétés neuroactives en stimulant des voies de signalisation non génomiques, spécifiques des neurones. Trois types de neurostéroïdes ont été identifiés selon les voies qu’ils activent, à savoir (i) les neurostéroïdes inhibiteurs, (ii) les neurostéroïdes excitateurs et (iii) les neurostéroïdes microtubulaires. Les neurostéroïdes inhibiteurs activent les récepteurs ionotropiques GABA-A, tandis que les neurostéroïdes excitateurs inhibent les courants GABAergiques et stimulent la neurotransmission glutamatergique (soit directement en activant les récepteurs NMDA, soit indirectement via la stimulation des récepteurs sigma-1). Enfin, les neurostéroïdes microtubulaires sont capables de se lier aux protéines associées aux microtubules, comme MAP2, pour favoriser la croissance des microtubules, et in fine la plasticité neuronale. En regard de leurs actions pharmacologiques, certains neurostéroïdes ont fait l’objet d’études cliniques pour le traitement de maladies psychiatriques. C’est le cas de l’alloprégnanolone, le principal neurostéroïde inhibiteur, qui a montré une efficacité dans le traitement de la dépression du post-partum et de l’anxiété. Contrairement à leurs dérivés sulfatés qui n’ont jamais été testés en clinique, la DHEA (déhydroépiandrostérone) et la prégnénolone ont montré des effets antidépresseurs et antipsychotiques. Cependant, la surproduction éventuelle d’hormones provoquée par leur métabolisation a conduit à développer des dérivés de synthèse non métabolisables. C’est le cas du composé MAP4343, un dérivé de la prégnénolone, qui a montré des effets de type antidépresseur dans différents modèles animaux. Il fait actuellement l’objet d’un développement clinique pour le traitement de la dépression.