PHARMACOGENETICS OF ASTHMA

Abstract

Бронхиальная астма (БА) - гетерогенное хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, которое при недостаточно эффективном лечении может значительно снижать качество жизни пациентов. Эффективность лекарственной терапии, оптимальный класс и режим дозирования препарата во многом определяются генетическими и эпигенетическими факторами, которые необходимо учитывать при определении тактики лечения больного. В последние годы достигнут значительный прогресс в области фармакогенетики БА как при исследовании генов-кандидатов, так и при полногеномных анализах ассоциаций (GWAS) и других современных подходах. Обнаружено множество полиморфных вариантов генов, ассоциированных с эффективностью терапевтического ответа пациентов с БА на глюкокортикостероиды, β2-агонисты и антилейкотриеновые средства. При эпигенетических исследованиях выявлены дифференциально метилированные участки промоторных областей генов, ассоциированные с эффективностью терапии БА, показана роль модификаций гистонов и микроРНК в формировании резистентности к различным группам лекарственных препаратов. На основании клинических испытаний фармакогенетических тестов для некоторых лекарственных препаратов разработаны клинические аннотации PharmGKB (The Pharmacogenomics Knowledge Base) с 2-м и 3-м уровнями доказательности роли определенных полиморфных вариантов генов в эффективности ответа на терапию БА. Полиморфный вариант rs1042713 (Arg16Gly) гена ADRB2 является одним из наиболее многообещающих генетических вариантов для тестирования при назначении β2-агонистов короткого действия детям с БА. Полученные к настоящему времени данные фармакогенетических исследований БА лишь частично объясняют наблюдаемую вариабельность терапевтического ответа больных на лекарственные препараты, что делает актуальным поиск новых информативных маркеров путём масштабных исследований, в том числе метаанализов GWAS и NGS-секвенирования редких генетических вариантов. Поскольку индивидуальный эффект одного или нескольких фармакогенетических маркеров на терапевтический ответ пациента весьма ограничен, для повышения диагностической значимости тестирования следует проводить комплексный анализ генетических и эпигенетических маркеров с обязательной оценкой межгенных и ген-средовых взаимодействий. На следующем этапе исследований эффективности терапии БА необходимо переходить к клиническим испытаниям фармакогенетических тестов и далее к разработке клинических рекомендаций по применению фармакогенетического тестирования для персонализации выбора терапии БА в практическом здравоохранении. В настоящем обзоре обобщены результаты исследований, посвященных поиску маркеров, ассоциированных с терапевтическим ответом на широко применяемые для лечения БА лекарственные препараты (глюкокортикостероиды, β2-агонисты и антилейкотриеновые средства), приведены современные представления о действии эпигенетических механизмов на эффективность терапии БА. Asthma is a heterogeneous chronic inflammatory disease of the airways, which insufficient treatment reduces the quality of patient’s life. The effectiveness of asthma treatment, the optimal drug class and dosage are largely determined by genetic and epigenetic factors that should be considered by determining patient treatment. In recent years, significant progress in asthma pharmacogenetics has been made using the candidate genes approach, genome-wide association analysis (GWAS) and other approaches. Many genetic polymorphisms are associated with the effectiveness of therapeutic response to glucocorticosteroids, β2-agonists, and anti-leukotriene agents have been found. Epigenetic studies of asthma have identified differentially methylated regions associated with the effectiveness of asthma therapy within genes promoters. The important role of histones and miRNA modifications in drug resistance was revealed. PharmGKB (The Pharmacogenomics Knowledge Base) clinical annotation with the 2nd and 3d levels of evidence defining the role of some polymorphisms in the effectiveness of the therapeutic response were developed based on pharmacogenetic tests clinical trials. The polymorphism rs1042713 (Arg16Gly) of the ADRB2 gene is one of the most promising genetic variants that could potentially be implemented in clinical practice when prescribing short-acting β2-agonists for asthma children. The data obtained from asthma pharmacogenetic studies explain the observed variability of the therapeutic response only partially, therefore it is important to identify new informative markers using the most profound and extensive researches, such as GWAS meta-analyses, Next generation sequencing (NGS) of rare genetic variants. A comprehensive analysis of genetic and epigenetic markers with an assessment of intergenic and gene-environment interactions should be performed to increase the diagnostic value of pharmacogenetic tests, because the single effects of one or several pharmacogenetic markers to the patient’s therapeutic response is limited. To investigate the effectiveness of asthma therapy it,s necessary to conduct the clinical trials of pharmacogenetic testing and to develop clinical pharmacogenetic guidelines for using in personalize asthma therapy. This review summarizes the main pharmacogenetic studies of treatment response to the most commonly used asthma medicines: β2-agonists, inhaled corticosteroids, leukotriene modifiers and presents the current views of the epigenetic influences in asthma therapy effectiveness.