Analysis of the involvement of single nucleotide polymorphisms of redox-homeostasis genes in the development of isolated and comorbid cardioand cerebrovascular diseases

Abstract

Распространенные и зачастую сочетающиеся кардио- и цереброваскулярные заболевания (КЦВЗ), включающие артериальную гипертензию (АГ), ишемическую болезнь сердца (ИБС) и мозговой инсульт (МИ), представляют собой основную причину смертности во всем мире. Окислительный стресс имеет множество патологических эффектов на сосудистый гомеостаз и в настоящее время рассматривается как один из общих механизмов развития КЦВЗ. Целью исследования было изучение ассоциации однонуклеотидных полиморфизмов генов редокс-гомеостаза rs2070424 SOD1, rs4880 SOD2, rs769214 CAT, rs713041 GPX4, rs41303970 GCLM, rs17883901 GCLC, rs854560 PON1, rs7493 PON2, rs1695 GSTP1, rs2266782 FMO3 с развитием изолированных и сочетанных форм КЦВЗ. Материалом для исследования послужила выборка неродственных индивидов славянского происхождения, общей численностью 2702 человека. В исследование вошли 1815 пациентов с различными кардио- и цереброваскулярными заболеваниями и их сочетаниями: с изолированной АГ (иАГ), с изолированной ишемической болезнью сердца (иИБС), с сочетанием АГ и ИБС (АГ+ИБС), с мозговым инсультом (МИ) на фоне АГ (АГ+МИ); с коморбидной кардио- и цереброваскулярной патологией (АГ+ИБС+МИ). Из общей выборки здоровых лиц (N=887) были сформированы 5 контрольных групп, соответствующих по полу и возрасту каждой из групп нозологических форм заболеваний. Генотипирование SNP проводили методом ПЦР в режиме реального времени путем дискриминации аллелей с помощью TaqMan-зондов. Для анализа ассоциаций генотипов с развитием заболеваний пользовались лог-аддитивной регрессионной моделью. Все расчеты выполнены относительно минорного аллеля; введены поправки на пол и возраст. SNP rs1695 GSTP1 был связан исключительно с развитием иАГ (OR=1,19, 95%CI=1,01-1,39, р=0,034). SNP rs7493 PON2 был связан с развитием всех исследованных коморбидных кардио- и цереброваскулярных заболеваний: АГ+ИБС (adjOR=1,32, adj95%CI=1,07-1,63, adjp=0,01); АГ+МИ (adjOR=1,79, adj95%CI=1,45-2,21, adjp<0,0001); АГ+ИБС+МИ (adjOR=1,51, adj95%CI=1,09-2,09, adjp=0,01), а также с укорочением протромбинового времени (adjDifference=-0,35; adjp=0,01). SNP rs2266782 FMO3 был связан с фенотипом АГ+МИ (adjOR=1,24, adj95%CI=1,02-1,51, adjp=0,03), а также снижал возраст манифестации МИ (adjDifference=-2,31; adjp=0,03). Таким образом, установлено, что однонуклеотидные полиморфизмы генов редокс-гомеостаза могут представлять важную генетическую компоненту формирования дифференцированности кардио- и цереброваскулярных фенотипов. Common and often comorbid cardio- and cerebrovascular diseases (CCVD), including arterial hypertension (AH), coronary heart disease (CHD), and cerebral stroke (CS), are the leading cause of death worldwide. Oxidative stress has many pathological effects on vascular homeostasis and is currently regarded as one of the common mechanisms for the development of CCVD. The aim of our study was to investigate the association of single nucleotide polymorphisms of the redox-homeostasis genes rs2070424 SOD1, rs4880 SOD2, rs769214 CAT, rs713041 GPX4, rs41303970 GCLM, rs17883901 GCLC, rs854560 PON1, rs7493 PON2, rs1695 GSTP1, rs2266782 FMO3 with the development of isolated and comorbid CCVD. A total 2702 individuals of Slavic origin were included for this study. The patients group included 1815 subjects with various CCVD and their combinations: isolated AH (IAH); isolated IHD (IIHD), combination of AH and IHD (AH+IHD); combination of AH and CS (AH+CS); comorbid cardio- and cerebrovascular pathology (AH+IHD+CS). From the total sample of healthy individuals (N=887), 5 sex- and age-matched control groups were formed. Genotyping was performed using TaqMan-based PCR. To analyze the associations of genotypes with the risk of diseases, a log-additive regression model was used. All calculations were performed relative to the minor allele; corrections for gender and age have been introduced. SNP rs1695 GSTP1 was associated with IAH exclusively (OR=1.19, 95%CI=1.01-1.39, P=0.034). SNP rs7493 PON2 was associated with the development of all studied comorbid CCVD: AH+IHD (adjOR=1.32, adj95%CI=1.07-1.63, adjP=0.01); AH+CS (adjOR=1.79, adj95%CI=1.45-2.21, adjP<0.0001); AH+IHD+CS (adjOR=1.51, adj95%CI=1.09-2.09, adjP=0.01), as well as shortening of prothrombin time (adjDifference=-0.35; adjP=0.01). SNP rs2266782 FMO3 was associated with the development of AH+CS (adjOR=1.24, adj95%CI=1.02-1.51, adjP=0.03), as well as decreased age of manifestation of CS (adjDifference=-2.31; adjP=0.03). Thus, it was found that genes involved in regulation of redox-homeostasis, can represent an important genetic component in the formation of differentiation of cardio- and cerebrovascular phenotypes.