Identificación de inhibidores de las enzimas RdRp y Mpro del virus SARS-CoV-2 mediante homología estructural

Abstract

El COVID-19 ha generado un enorme impacto en la salud pública mundial debido a las altas tasas de contagio y mortalidad asociadas al virus SARS-CoV-2 causante de la enfermedad. Hasta la fecha, la Organización Mundial de la Salud (OMS) ha aprobado el uso de 10 vacunas aparentemente seguras y eficaces. Sin embargo, todavía existen limitaciones importantes para su administración en países en vías de desarrollo y localidades remotas, y la preocupación por la aparición de variantes del virus que puedan evadir la inmunidad adquirida mediante la vacunación se mantiene latente. Además de la prevención de la infección, son necesarios agentes terapéuticos efectivos para tratar a los pacientes diagnosticados con COVID-19. Bajo este contexto, el presente estudio tuvo como objetivo realizar un cribado virtual basado en la estructura de las enzimas proteasa (Mpro) y ARN polimerasa ARN-dependiente (RdRp) del SARS-CoV-2. Para este propósito se ensayaron inhibidores de proteínas homólogas pertenecientes a diferentes virus. El alineamiento múltiple de secuencias de estas enzimas permitió reconocer la presencia de una alta conservación de estas enzimas entre especies, especialmente de las regiones que comprenden los sitios de unión a inhibidores. Por lo tanto, se deduce que es posible emplear un enfoque de redireccionamiento de los inhibidores que fueron diseñados para tratar otras enfermedades virales. Experimentos de acoplamiento molecular permitieron identificar que los inhibidores RTP (afinidad de unión = -7.3 kcal/mol) y V3D (afinidad de unión = -8.0 kcal/mol) son excelentes inhibidores de RdRp y Mpro, respectivamente. Estos resultados sugieren que dichas moléculas son virtualmente capaces de unirse e inhibir la actividad de RdRp y Mpro y por lo tanto constituyen potenciales fármacos para combatir el SARS-CoV-2. Palabras clave: SARS-CoV-2, COVID-19, inhibidores, RdRp, Mpro.