Gestörte Geweberegeneration durch entzündliche Prozesse bei Alterung, Seneszenz und degenerativen Erkrankungen – Interaktionen mit dem COVID-19-induzierten Zytokin-Sturm des angeborenen Immunsystems

Abstract

ZusammenfassungEntzündung ist Bestandteil einer jeglichen Geweberegeneration. Verletzung und Schädigung von Geweben - inklusive exogene virale und bakterielle Infektionen - induzieren eine frühe pro-inflammatorische Phase, die durch Aktivierung von residenten und aus dem peripheren Blut und Knochenmark rekrutierten Zellen des angeborenen Immunsystems weiter propagiert wird. Diese Phase dient auch dem Clearing der Umgebung von vorgeschädigten Zellen und cell debris. Um eine erfolgreiche Geweberegeneration zu erreichen ist es essentiell, die Auflösung der Entzündung durch zeitgerechte Einleitung einer anti-inflammatorischen Phase der Geweberegeneration zu ermöglichen. Dieser Phase kann dann die Gewebeneubildung folgen, am Beispiel der Frakturheilung als „Modeling“ bezeichnet. Das schnell gebildete neue Gewebe wird in der letzten Phase der Regeneration an die physikalischen Bedingungen im Gewebeverband angepasst, bei der Frakturheilung „Remodeling“ genannt. Kann die zeitgerechte Auflösung der Entzündung nicht erfolgen, verhindert die persistierende Entzündung das Eintreten in die Phase der Gewebeneubildung und damit die erfolgreiche Regeneration. Es erfolgt dann entweder als „Notlösung“ eine Narbenheilung oder im Falle weiter ausufernder Entzündung eine Zerstörung des Gewebes. Die mit dem Alter sich verschlechternde Regenerationskapazität vieler Gewebe inklusive Knochen, Muskel und Sehnen ist unter anderem eine Folge der subklinischen chronischen Entzündung von Geweben, die Alterung („Inflammaging“) propagiert. Die Entzündung im Mikromillieu involviert neben den gewebe-typischen Zellen und deren adulten Progenitoren auch die Zellen des gewebeeigenen (residenten) angeborenen Immunsystems, allen voran Makrophagen. Auch diese unterliegen Alters-assoziierten Veränderungen wie Zellalterung und eine gesteigerte Suszeptibilität für pro-inflammatorische Überreaktionen. Chronische Inflammation mündet letztlich in die zelluläre Seneszenz, die begleitet ist von einem Seneszenz-assoziierten sekretorischen Phänotyp (SASP) mit hoher Produktion von Interleukinen 1, 6, 8, und anderen Zytokinen. Solange solche Zellen nicht in den geregelten Zelltod gehen, unterhalten sie die chronische Entzündung und damit die Voraussetzungen für insuffiziente Geweberegeneration. Eine COVID-19 Infektion triggert und unterhält identische inflammatorische Mechanismen und induziert zusätzlich Seneszenz. Dies kann in der Summe zu einem Zytokin-Sturm führen, der in einem circulus vitiosus eine zerstörerische Hyperinflammation unterhält und der umso schwerwiegender ausfällt je höher die Vorlast an seneszenten Zellen ist, wie das in den COVID-Risikopopulationen der Fall ist. Deren Zusammensetzung überlappt sehr stark mit unseren Risikopopulationen für degenerative muskuloskelettale Erkrankungen wie Osteoporose und Sarkopenie.