Thrombin: thrombosehemmende Wirkungen und pharmakologische Konsequenzen

Abstract

ZusammenfassungIn den vergangenen Jahren trugen Endothelzellkulturen aus verschiedenen Körperregionen erheblich zum Verständnis der komplexen pro- und antithrombotischen Mechanismen des Gefäßsystems bei. Wichtigstes Schlüsselenzym dabei ist Thrombin. Aufgrund seiner hämostatischen Eigenschaften katalysiert diese Serinprotease Fibrinbildung, Aktivierung der Faktoren V, VIII und XIII sowie irreversible Plättchenaggregation. Im Falle einer Stimulation des Endothels zur Expression von Bindungsstellen für die Faktoren IX, IXa, X, Xa, von-Willebrand-Protein und PAF (z. B. durch Entzündungsmediatoren) finden diese Prozesse im menschlichen Kreislauf statt. Dann resultiert eine beschleunigte Gerinnungskaskade und eine verstärkte Plättchen/ Granulozyten-Interaktion. Paradoxerweise ist bei geringer intravasaler Konzentration Thrombin in Kombination mit einer gesunden Endothelschicht der kritische Faktor zur Verhinderung von Thrombosen. Entsprechende antithrombogene Eigenschaften spielen sich hauptsächlich am venolären Endothel der Mikrozirkulation ab; im Detail sind dies: Thrombin-induzierte Bildung endothelialer Autakoide, antikoagulatorische Protein-C-Aktivierung, Bindung aktivierter Gerinnungsfaktoren an endothelialen Heparan-ATIII-Komplexen, Ausschüttung des profibrinolytischen Plasminogenaktivators endothelialen Ursprungs. Das Verständnis dieser komplexen Regulation ermöglicht nicht nur eine kritische Erfassung aktuell diskutierter hämostaseologischer Risikofaktoren (erhöhte Plättchenaktivität, hohe Konzentrationen von Faktor VII, VIII, Fibrinogen, PAI, ATIII), sondern auch die Entwicklung neuer pharmakologischer Strategien zur Thromboseinhibition.