Progesterone receptor blockers: historical perspective, mode of function and insights into clinical and scientific applications

Abstract

ZusammenfassungAntigestagene (Antiprogestine) sind funktionelle Antagonisten von Progesteron (P4), welche die Vermittlung der biologischen Wirkungen von P4 verhindern, indem sie entweder seine Produktion oder seine Funktionen unterdrücken. Unter Letzteren befinden sich Progesteronrezeptorantagonisten, die die Bindung von P4 an seinen nukleären Rezeptor PGR kompetitiv hemmen. Diese finden sowohl in der Human- als auch in der Veterinärmedizin Anwendung, in der Kleintiermedizin insbesondere zur Nidationsverhütung und zum Trächtigkeitsabbruch. Progesteronrezeptorantagonisten können entsprechend ihrer Wirkungsweise in 2 Klassen eingeteilt werden. Klasse-I-Antagonisten binden an den PGR ohne eine Bindung an Promotoren von Zielgenen zu induzieren (kompetitive Inhibitoren). Antigestagene der Klasse II, einschließlich des in der Veterinärmedizin verwendeten Aglepristons, binden an den PGR, aktivieren dessen Assoziation mit einem Promoter, interferieren jedoch mit den nachgeschalteten Signalkaskaden, z. B. durch Rekrutierung von Transkriptionsrepressoren. Sie wirken dabei als transdominante Repressoren, die negative Auswirkungen auf die Zielgenexpression haben. Wichtig für die experimentellen Wissenschaften ist, dass Antagonisten der Klasse II, als aktive Antagonisten, für ihre Wirkung nicht die Anwesenheit des natürlichen Liganden benötigen. Neben ihrer klinischen Anwendung werden Antigestagene in der Forschung zur Untersuchung P4-abhängiger physiologischer und pathologischer Prozesse eingesetzt. Dieser Artikel gibt einen Überblick über die Geschichte und den aktuellen Einsatz von Progesteronrezeptorblockern in der Veterinärmedizin und Forschung.