Մոդիֆիկացված մոտեցում բուպրենորֆինի արտադրական սինթեզին

Abstract

Սույն աշխատանքում ներկայացվում է բուպրենորֆինի` թեբաինից արտադրական սինթեզի փոփոխված, բարձրարդյունավետ վեցփուլանի եղանակ: Մշակվել է յուրահատուկ համակարգ՝ ցիանամիդային ճեղքումն ու O-դեմեթիլացումը մեկ փուլով իրականացնելու համար, ապահովելով հիմնական միջանկյալ միացության՝ 18,19-դեհիդրոնորբուպրենորֆինի բարձր ելքն ու անցանկալի կողմնակի արգասիքների և խառնուրդների ցածր պարունակությունը: Сообщается о модифицированном и высокоэффективном синтетическом подходе для коммерческого производства бупренорфина на основе тебаина, включающем в себя шесть химических стадий. По сравнению с другими подходами, основанными на тебаине, стадия О-деметилирования, предполагающая применение довольно жестких условий к промежуточному продукту с уже введенным циклопропилметильным фрагментом, что приводит к значительной потере выхода и образованию нежелательных примесей, смещена к середине синтетической последовательности – непосредственно перед введением цик-лопропилметильной группы, при этом каталитическое гидрирование смещено от начала к концу, обеспечивая дополнительный эффект очистки. Разработана уникальная система, обеспечивающая надежное одностадийное расщепление цианамида и О-деметилирование в промышленном масштабе, позволяющая полу-чить ключевой интермедиат — 18,19-дегидронорбупренорфин с высоким выхо-дом и низким содержанием нежелательных побочных продуктов. A modified and highly efficient thebaine based synthetic approach for the commercial production of Buprenorphine, comprising of six chemical steps, is reported. Compared to other thebaine based approaches, the step of O-demethylation, which implies application of quite harsh conditions on an intermediate with already introduced cyclopropylmethyl moiety, causing significant yield loss and formation of undesiredimpurities, is shifted towards the mid of the synthetic sequence, before introducing the cyclopropylmethyl group, meanwhile catalytic hydrogenation is moved from the beginning to the end, providing additional purification effect. A unique system for robust commercial scale one pot cyanamide cleavage and O-demethylation, providing the key intermediate – 18,19-dehydronorbuprenorphine with high yield and low content of undesired by-products, is developed.