Gender-Dependent Associations of Gene Polymorphisms for Assessment of Predisposition to Chronic Obstructive Pulmonary Disease

Abstract

Введение. Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является мультифакторным заболеванием, в развитии которого определенная роль отводится полиморфизмам в структуре генов, кодирующих патогенетически значимые белковые молекулы.Цель. Изучение ассоциации полиморфизмов генов белков, участвующих в патогенезе заболевания, с риском развития ХОБЛ у мужчин и женщин.Материалы и методы. Методом полимеразной цепной реакции проведено генотипирование полиморфных локусов генов rs4508917 (CXCL10), rs2280788 (CCL5), rs2228014 (CXCR4), rs333 (CCR5), rs1801275 (IL4R), rs2243250 (IL4), rs1800795 (IL6), rs1800896 (IL10), rs1800629 (TNF-α),rs2234693 (ESR1) и rs731236 (VDR) у 154 мужчин и 36 женщин. В подгруппах, стратифицированных по полу, проведен сравнительный анализ распределения частот генотипов между пациентами с ХОБЛ и здоровыми лицами путем вычисления критерия χ2 и точного критерия Фишера. Определение вклада генотипов в формирование предрасположенности к ХОБЛ осуществлялось путем расчета показателя отношения шансов и соответствующего 95%-го доверительного интервала. Статистическую обработку результатов осуществляли в программе SPSS. Анализ межгенного взаимодействия выполнен с использованием программы MDR. Результаты. У пациентов с ХОБЛ наиболее высокое отношение шансов (ОШ) имели генотипы СС (rs2280788 гена CCL5), ND (rs333 гена CCR5), TC/CC (rs2234693 гена ESR1) и ТС (rs731236 гена VDR), а наиболее низкое – генотипы GG (rs1800896 гена IL10), CG/GG (rs2280788 гена CCL5), NN (rs333 гена CCR5), ТТ (rs2234693 гена ESR1) и ТТ (rs731236 гена VDR). Для женщин, страдающих ХОБЛ, высокие значения ОШ продемонстрировали генотипы АА (rs1800896 гена IL10), CG (rs1800795 гена IL6), АА (rs1801275 гена IL4R) и ТС (rs2234693 гена ESR1). Наиболее низкими значения этого показателя были для генотипов СС (rs1800795 гена IL6), AG (rs1801275 гена IL4R) и ТТ (rs2234693 гена IL4R). При анализе межгенных взаимодействий методом многофакторного уменьшения размерности (MDR) у женщин наилучшей прогностической сбалансированной точностью (82,38%) обладало сочетание rs1800795 (IL6), rs1800896 (IL10) и rs2234693(ESR1). У мужчин самым высоким (73,14%) значение этого показателя было для сочетания CCL5 (rs2280788), IL10 (rs1800896), IL6 (rs1800795), VDR (rs731236) и rs333 (CCR5).Выводы. Полученные данные анализа межгенных взаимодействий позволяют прогнозировать с высокой степенью вероятности предрасположенность к ХОБЛ отдельно у мужчин и женщин. Introduction. Chronic obstructive pulmonary disease (COPD) is a multifactorial disease, in the development of which a certain role is played by polymorphisms in the structure of the genes encoding pathogenetically significant protein molecules.Purpose. To study the association of polymorphisms in the genes, proteins of which are involved in the COPD pathogenesis, with the risk of disease development in men and women.Materials and methods. The polymerase chain reaction method was used to genotype the polymorphic loci of the genes rs4508917 (CXCL10), rs2280788 (CCL5), rs2228014 (CXCR4), rs333 (CCR5), rs1801275 (IL4R), rs2243250 (IL4956), IL68900s (TNF-α), rs2234693 (ESR1), and rs731236(VDR) in 154 men and 36 women. In the subgroups stratified by sex, a comparative analysis of the distribution of genotype frequencies between patients with COPD and healthy individuals was carried out by calculating the χ2 criterion and Fisher’s exact test. The contribution of genotypes to the formation of COPD susceptibility was determined by calculating the odds ratio and the corresponding 95% confidence interval. The results were statistically processed using the SPSS program. The analysis of gene-gene interactions was performed using the MDR program.Results. In patients with COPD, the highest odds ratio (OR) was observed in genotypes CC (rs2280788 of the CCL5 gene), ND (rs333 of the CCR5 gene), TC / CC (rs2234693 of the ESR1 gene), and TC (rs731236 of the VDR gene); the lowest – genotypes GG (rs1800896 of the IL10 gene), CG / GG (rs2280788 of the CCL5 gene), NN (rs333 of the CCR5 gene), TT (rs2234693 of the ESR1 gene), and TT (rs731236 of the VDR gene). For women with COPD, the high OR values were demonstrated by the genotypes AA (rs1800896 of the IL10 gene), CG (rs1800795 of the IL6 gene), AA (rs1801275 of the IL4R gene), and TC (rs2234693 of the ESR1 gene). The lowest values of this parameter were for the CC genotypes (rs1800795 of the IL6 gene), AG (rs1801275 of the IL4R gene), and TT (rs2234693 of the IL4R gene). In the analysis of gene-gene interactions with multifactorial dimensionality reduction (MDR) in women, the combination of rs1800795 (IL6), rs1800896 (IL10), and rs2234693 (ESR1) had the best predictive balanced accuracy (82.38%). For men, the highest (73.14%) value of this parameter was for the combination of CCL5 (rs2280788), IL10 (rs1800896), IL6 (rs1800795), VDR (rs731236), and rs333 (CCR5).Conclusions. The data obtained in the course of this study can help in understanding the hereditary predisposition to COPD and predicting the development of this disease in men and women on the base of analysis of gene polymorphisms and their intergenic interactions.