Role of Xenobiotic Detoxification System Gene Polymorphism in the Pathogenesis of Cutaneous Leishmaniasis

Abstract

Лечение пациентов с кожным лейшманиозом представляет определенные сложности, и, несмотря на проводимую стандартную терапию, санация от лейшманий и эпителизация образовавшихся язв значительно удлиняется. Такое положение во многом связано с генетически детерминированным полиморфизмом определенных генов, в частности генов детоксикации ксенобиотиков, которые способны ускорять или замедлять выведение ксенобиотиков из организма пациентов, что, естественно, сказывается на терапевтической эффективности используемых средств. Впервые проведены исследования генов детоксикации ксенобиотиков, относящихся к цитохрому Р-450, которые ответственны за функционирование данной системы печени. Следует указать, что цитохром Р-450 (CYP2D6) метаболизирует около 20 всех известных лекарственных средств.Принимая во внимание, что большинство азиатов относятся к медленным метаболизаторам по указанному ферменту, очевидна необходимость в генетическом тестировании CYP2D6 в Узбекистане с целью коррекции доз лекарственных препаратов. Вариант CYP2D6 100C>T является определяющей мутацией для гаплотипа CYP2D6*10, а также распространен в гаплотипе CYP2D6*4.Исследования проведены у 266 пациентов с кожным лейшманиозом, когда использовались праймеры NCB1 primer design tools, что позволило изучить полиморфизм C>T гена СYP2D6. Выделение ДНК проводилось методом амплификации «Рибо-Преп» (AmpliSens, Россия). Далее выделенная ДНК подвергалась изучению качественных и количественных характеристик на 1%-ном агаровом геле методом спектрофотометрии. Распределение генотипов по полиморфизму CYP2D6 100C>T показало частоту аллеля дикого типа (С) в 74% и частоту минорногоаллеля (Т) – 26%. Среди 266 пациентов с кожным лейшманиозом полиморфизм гена CYP2D6*10 C>T распределялся следующим образом: генотип СС зарегистрирован у 175 из 266 (65,7%) пациентов, генотип СТ – у 84 (31,5%) и генотип ТТ – у 7 (2,6%) пациентов. Необходимо указать, что С-аллели наблюдались у 259 (74%) и Т-аллели – у 91 (26%), т. е. отмечается преобладание С-аллелей над Т-аллелями примерно в 2,8 раза.Проведенные генетические исследования по цитохрому Р-450 показали, что у 34,1% пациентов с кожным лейшманиозом отмечается снижение активности ферментной системы гена CYP2D6, что приводит к замедлению выведения ксенобиотиков и, следовательно, повышает риск развития эндогенной интоксикации и торпидность в отношении проводимого лечения. Для устранения данных явлений в комплексной терапии пациентов с кожным лейшманиозом необходимо применять специальные индукторы цитохрома Р-450, каковыми являются большинство печеночных препаратов и системная энзимотерапия. AbstractTreatment of patients with cutaneous leishmaniasis presents certain difficulties and, despite the standard therapy, rehabilitation from leishmanial and epithelization of the ulcers formed is significantly lengthened. This situation is largely due to the genetically determined polymorphism of certain genes, in particular, xenobiotic detoxification genes, which are able to accelerate or slow the removal of xenobiotics from the body of patients, which naturally affects the therapeutic effectiveness of the agents used. For the first time, studies were carried out on the detoxification genes of xenobiotics belonging to the cytochrome P-450, which are responsible for the functioning of this liver system. It should be noted that cytochrome P-450 (CYP2D6) metabolizes about 20 all known drugs.Taking into account that most Asians belong to slow metabolizers on this enzyme, there is an obvious need for genetic testing of CYP2D6 in Uzbekistan in order to correct doses of drugs. Variant CYP2D6 100C>T is a defining mutation for the haplotype CYP2D6*10, and is also common in the haplotype CYP2D6*4.Studies were carried out in 266 patients with cutaneous leishmaniasis when primers NCB1 design tools were used, which made it possible to study the C>T polymorphism of the CYP2D6 gene. DNA isolation was carried out by the Ribo-Prep application method (AmpliSens, Russia). Further, the isolated DNA was undergone to the examination of qualitative and quantitative characteristics on 1% agar gel by spectrophotometry. The distribution of genotypes according to polymorphism CYP2D6 100C>T showed a wild-type allele © frequency of 74% and a minor allele (T) frequency of 26%. Among 266 patients with cutaneous leishmaniasis, the CYP2D6*10 C>T gene was distributed as follows: the SS genotype was registered in 175 of 266 (65.7%) patients, the CT genotype in 84 (31.5%) and the TT genotype in 7 (2.6%) patients. It should be pointed out that C-alleles were observed in 259 (74%) and T-alleles in 91 (26%), i.e., there is a predominance of C-alleles over T-alleles by about 2.8 times.Genetic studies on cytochrome P-450 have shown that 34.1% of patients with cutaneous leishmaniasis show a decrease in the activity of the enzyme system of the CYP2D6 gene, which leads to a slowdown in the excretion of xenobiotics and, therefore, increases the risk of endogenous intoxication and torpidity with respect to the treatment. To eliminate these special inducers of cytochrome P-450, which are most hepatic drugs and systemic enzymothrepy.