The Role of Intergenic and Gene-Environmental Interactions in Patients with Essential Arterial Hypertension

Abstract

Цель. Изучить вклад межгенных и генно-средовых взаимодействий полиморфных вариантов генов ренин-ангиотензин-альдостероновой, калликреин-кининовой, эндотелиальной систем и метаболизма гомоцистеина в формировании эссенциальной артериальной гипертензии (АГ).Материалы и методы. Клинико-генетическое исследование проведено у 401 пациента с АГ и 200 нормотензивных лиц с оценкой факторов сердечно-сосудистого риска – ожирения, курения, употребления алкоголя, низкой физической активности и признаками депрессии. Генотипирование проводилось с применением полимеразной цепной реакции и анализом полиморфных локусов rs1799752 (ACE), rs699 (AGT), rs2368564 (REN), rs1799998 (CYP11B2), rs5186 (AGTR1), rs11091046 (AGTR2), rs1801133 (MTHFR) и rs1799983 (NOS3), rs1799722 (BDKRB2). Ана-лиз межгенных и генно-средовых взаимодействий проводился биоинформатическим методом многофакторного сокращения размерности (Multifactor Dimensionality Reduction, MDR) с использованием программного обеспечения MDR v.3.0.2.Результаты. Определен выраженный синергический эффект взаимодействия rs2368564 REN и rs699 AGT (4,05% энтропии), rs5186 AGTR1 и rs1801133 MTHFR (2,65% энтропии) у мужчин, умеренный синергический эффект взаимодействия rs699 AGT и rs11091046 AGTR2 (2,50% энтропии), AGTR2 (rs11091046) и CYP11B2 (rs1799998) (2,22% энтропии) у женщин. Получены четыре наиболее значимые модели межгенных взаимодействий, ассоциированных с формированием АГ, включающие rs699 ACE, rs5186 AGTR1, rs1799983 NOS, rs1799722 BDKRB2 у женщин (р<0,0001) и rs699 ACE, rs5186 AGTR1, rs1799722 BDKRB2, rs1799998 CYP11B2 у мужчин (р<0,0001). Моде-ли генно-средовых взаимодействий у женщин включали rs2368564 REN, rs1799998 CYP11B2 в сочетании с ожирением (в том числе абдоминальным), курением, употреблением алкоголя и признаками депрессии (р<0,0001), у мужчин – rs2368564 REN с ожирением (р<0,0001). Для изучаемых генетических локусов уровень энтропии у мужчин был выше (0,14–2,45%) в отличие от женщин (0,10–0,83%). Среди внешних факторов наибольший вклад в увеличениевероятности развития АГ вносило абдоминальное ожирение – энтропия составила 13,89% у женщин и 8,48% у мужчин. Курение, употребление алкоголя и признаки депрессии были более значимыми факторами развития АГ у женщин (0,57–2,29%) в сравнении с мужчинами (0,19–0,93%).Заключение. В настоящем исследовании получены синергические эффекты в увеличении вероятности развития АГ изучаемых полиморфных локусов генов ренин-ангиотензин-альдостероновой, калликреин-кининовой, эндотелиальной систем и метаболизма гомоцистеина. Полиморфизм генов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы rs2368564 REN, rs1799998 CYP11B2 в сочетании с ожирением, курением, употреблением алкоголя и признаками депрессии ассоциированы с формированием АГ. Вклад изучаемых генетических локусов в уровень энтропии у мужчин был выше в отличие от женщин. Purpose. To study the contribution of intergenic and gene-environmental interactions of polymorphic variants of genes for renin-angiotensin-aldosterone, kallikrein-kinin, endothelial systems and homocysteine metabolism in the formation of essential arterial hypertension (AH) depending on gender in Belarusian patients.Materials and methods. A clinical genetic study was carried out in 401 patients with hypertension and 200 normotensive individuals with the assessment of cardiovascular risk factors – obesity, smoking, alcohol consumption, low physical activity, and signs of depression. Genotyping was carried out with the polymerase chain reaction method with the analysis of polymorphic loci rs1799752 (ACE), rs699 (AGT), rs2368564 (REN), rs1799998 (CYP11B2), rs5186 (AGTR1), rs11091046(AGTR2), rs11091046 (AGTR2) (MsF3801133) rs1799722 (BDKRB2). The analysis of intergenic and gene-environmental interactions was carried out with the bioinformatics method of multifactor dimensionality reduction (MDR) using the MDR v.3.0.2 software.Results. Four most significant models of intergenic interactions were associated with the formation of AH, including rs699 ACE, rs5186 AGTR1, rs1799983 NOS, rs1799722 BDKRB2 in women (p<0.0001) and rs699 ACE, rs5186 AGTR1, rs1799299822, CDKRB (p<0.0001) in men. Models of gene-environmental interactions in women included rs2368564 REN, rs1799998 CYP11B2 in combination with obesity (including abdominal), smoking, alcohol consumption, and signs of depression (p<0.0001), in men – rs2368564 REN with obesity (p<0.0001). For the studied genetic loci, the level of entropy in men was higher (0.14–2.45%) in contrast to women (0.10–0.83%). Among external factors, the greatest contribution to the increase of the likelihood of development of AH was abdominal obesity – the entropy – 13.89% in women and 8.48% in men. Smoking, alcohol consumption, and signs of depression were more significant factors in the development of AH in women (0.57–2.29%) if compared with men (0.19–0.93%).Conclusion. In the study, the synergistic effects were obtained in increasing the likelihood of development of AH of the studied polymorphic loci of the renin-angiotensin-aldosterone, kallikrein- kinin, endothelial systems and homocysteine metabolism genes. Polymorphism of the genes of renin-angiotensin-aldosterone system rs2368564 REN, rs1799998 CYP11B2 in combination with obesity, smoking, alcohol consumption, and signs of depression are associated with the formation of AH. The contribution of the studied genetic loci to the level of entropy in men was higher than in women.