Clinical and Biochemical Markers of Resistance to Clopidogrel in Patients with stable Angina Pectoris

Abstract

Цель. Оценка факторов, ассоциированных с развитием резистентности к клопидогрелу у пациентов со стабильной стенокардией напряжения. Материалы и методы. Обследовано 100 пациентов со стабильной стенокардией напряжения (ССН), 78 мужчин и 22 женщины, средний возраст 59,26,9, перенесших коронарографию, и 89 человек плановое ЧКВ и получавших антитромбоцитарную терапию в виде ацетилсалициловой кислоты (АСК) 75 мг и клопидогрела 75 мг. Все обследования (общеклинические, агрегометрия, общий анализ крови и морфометрические показатели тромбоцитов, уровень растворимого лиганда CD40, sP-селектина, фактора фон Виллебранда, эндотелина-1) проводились через 14 дней после проведения ЧКВ. Статистический анализ полученных данных проводили с помощью программы Statistica 10.0. Результаты и обсуждение. В зависимости от показателей агрегатограммы пациенты поделены на 2 подгруппы: ПГ1 лица с нормальным ответом на клопидогрел, n75, ПГ2 лица со сниженным ответом на клопидогрел, n25. При построении модели логистической регрессии с одним предиктором выявлены факторы, значимо ассоциированные с недостаточным ответом на клопидогрел: уровень СОЭ (ОШ 5,1 95 ДИ 1,715,0, р0,01), ФК стенокардии (ОШ 4,5 95 ДИ 1,221,3, р0,05), уровень глюкозы (ОШ 3,0 95 ДИ 1,088,7, р0,05), СРБ (ОШ 2,8 95 ДИ 1,097,5, р0,05), значения MPV (ОШ 2,7 95 ДИ 1,047,4, р0,05), ИМТ (ОШ 1,1 95 ДИ 1,021,2, р0,05), P-LCR (ОШ 1,1 95 ДИ 1,011,2, р0,05), количество тромбоцитов (ОШ 1,1 95 ДИ 1,041,2, р0,01). Для полученных моделей при помощи ROC-анализа были получены следующие пороги отсечения: ФК стенокардии II, значение ИМТ 31,1 кг/м2, уровень глюкозы в крови 5,9 ммоль/л и СРБ 5,0 мг/л, в общем анализе крови количество тромбоцитов 227109/л, СОЭ 15 мм/ч, MPV 9,7 фл, P-LCR 31,6. Была построена скрининговая модель определения вероятности повышенных значений ADP-test, где для каждого предиктора превышение его над соответствующим пороговым значением давало 1 балл. Если сумма баллов была 5, то вероятность повышенных значений ADP-test высокая, чувствительность (Se) метода равна 73,3, специфичность (Sp) 80,6, точность (Acc) 78,4. При получении 5 баллов пациенту необходимо проведение агрегометрии для контроля эффективности проводимой антитромбоцитарной терапии. Заключение. Проводимая антитромбоцитарная терапия клопидогрелом эффективна у 75 пациентов со ССН. У 25 пациентов имеется недостаточный ответ на прием клопидогрела. Лабораторная резистентность к клопидогрелу многофакторна. Предикторами развития резистентности к клопидогрелу являются наличие ожирения, тромбоциты с большим MPV, высокие уровни глюкозы, СРБ, эндотелина-1 и СОЭ. Предложена скрининговая модель для отбора пациентов для проведения агрегометрии с учетом маркеров лабораторной резистентности к клопидогрелу. Purpose. To assess the factors associated with the development of resistance to clopidogrel in patients with stable angina pectoris. Materials and methods. There were examined 100 patients with stable angina pectoris (CCH), 78 men and 22 women (average age 59.26.9), who underwent coronary angiography 89 people underwent planned PCI and received antiplatelet therapy in the form of acetylsalicylic acid (ASA) 75 mg and clopidogrel 75 mg. All examinations (general clinical, aggregometry, general blood count, platelet morphometric indices, soluble CD40 ligand level, sP-selectin, von Willebrand factor, endothelin-1) were performed in 14 days after PCI. Statistical analysis of the data was performed using the Statistica 10.0 program. Results and discussion. Patients are divided into 2 subgroups: (SG1) persons with a normal response to clopidogrel, n75 (SG2) individuals with a reduced response to clopidogrel, n25. The factors associated with insufficient response to clopidogrel were identified with the help of constructing a logistic regression model with one predictor: ESR level (odds ratio (OR) 5.1 95 CI 1.715.0, p0.01), functional class of angina pectoris (OR 4.5 95 CI 1.221.3, p 0.05), glucose (OR 3.0 95 CI 1.088.7, p0.05), CRP (OR 2.8 95 CI 1.097.5, p0.05), MPV values (OR 2.7 95 CI 1.047.4, p0.05), BMI (OR 1.1 95 CI 1.021.2, p0.05), P-LCR (OR 1.1 95 CI 1.011.2, p0.05), platelet count (OR 1.1 95 CI 1.041.2, p0.01). Using the ROC analysis, the cutoff points were obtained: angina pectoris functional class II, BMI 31.1 kg/m2, blood glucose 5.9 mmol/L, CRP mg/L, platelet count in general blood analysis 227109/L, ESR 15 mm/h, MPV 9.7 fl, P-LCR 31.6. A screening model was built to determine the probability of increased values of the ADP-test, where for each predictor, its excess over the corresponding threshold value gave 1 point. If the total score was 5, then the probability of increased values of the ADP-test is high, the sensitivity of the method is Se 73.3, specificity Sp 80.6, accuracy Acc 78.4. In case of receiving 5 points, aggregometry is necessary to monitor the effectiveness of antiplatelet therapy. Conclusion. Antiplatelet therapy with clopidogrel is effective in 75 of patients with stable angina pectoris 25 of patients have insufficient response to clopidogrel. Laboratory resistance to clopidogrel is multifactorial. The predictors of resistance to clopidogrel are obesity, platelets with high MPV, high glucose level, CRP, endothelin-1, and ESR. A screening model is proposed for selecting patients for aggregometry, taking into account the markers of laboratory resistance to clopidogrel.