Значення поліморфізму генів фолатного циклу та їх епігенетичних модифікацій у патогенезі цукрового діабету 2-го типу і його ускладнень

Abstract

Дисметаболічні стани, такі як ожиріння, метаболічний синдром, цукровий діабет 2-го типу (ЦД2) в сучасному світі мають стабільну тенденцію до зростання та перетворилися на глобальну медико-соціальну проблему. У патогенезі цих станів беруть участь як генетична схильність, так і епігенетичні модифікації експресії генів, які регулюють транскрипцію генів на епігенетичному рівні. Результати багатьох досліджень вказують на взаємозв’язки поліморфізму генів ферментів фолатного циклу та посттрансляційних модифікацій їх продуктів, а також на їх значення у виникненні та прогресуванні ЦД2 та його кардіоваскулярних, ренальних і неврологічних ускладнень. Одним із найважливіших епігенетичних механізмів зміни експресії генів, продукти яких контролюють ключові шляхи метаболізму, є метилювання ДНК. Необхідні для нього метилові групи переносяться в межах фолатного циклу в складі метильованих похідних фолієвої кислоти. Процес каталізується ДНК-метилтрансферазами, з них метилентетрагідрофолатредуктаза (МТГФР) є ключовим ферментом, за умов зниженої дії якого гомоцистеїн не буде реметильований до метіоніну, що веде до підвищення його рівня в сироватці. Оскільки гіпергомоцистеїнемія є відомим фактором ризику судинних захворювань, поліморфізм гена метилентетрагідрофолатредуктази (МТГФР), зокрема мутація C677T, може бути причиною ендотеліальної дисфункції при ЦД2 в пацієнтів із відповідним генотипом. Повідомлялося про гіпометилювання ДНК у біоптатах печінки осіб із ЦД2 з низьким рівнем фолієвої кислоти, тоді як поліморфізм гена МТГФР (Т/Т) пов’язаний зі зниженою активністю ферменту. Клінічними дослідженнями та низкою метааналізів встановлено зв’язок між поліморфізмом гена МТГФР, рівнями гомоцистеїну та мікро- і макросудинними порушеннями при цукровому діабеті (ЦД), що свідчить про генно-епігенетичні механізми, через які розвиваються судинні ускладнення ЦД. Підвищений рівень гомоцистеїну та дефіцит фолієвої кислоти й вітаміну В12 може бути неінвазивним клінічним маркером порушення процесів метилювання ДНК та ризику судинних порушень у пацієнтів із ЦД2.