Diabetes Mellitus'ta Nrf2-Keap1 Aktivasyonu, Antioksidan Savunma Sisteminin Potansiyel Bir Hedefidir

Abstract

Diabetes mellitus (DM), hiperglisemi ile karakterize kronik bir hastalıktır ve mikro- ve makrovasküler hastalıkları içeren komplikasyonları vardır. Nrf2 ve endojen inhibitörü Keap1, oksidatif stresle mücadele etmek için yaygın, evrimsel olarak korunmuş hücresel bir savunma mekanizması olarak işlev görür. Sitoplazmik Keap1 tarafından tutulur ve bazal koşullarda proteazomal bozulmaya hedeflenir, oksidatif stres durumunda Nrf2, Keap1'den ayrılır ve çekirdeğe taşınır, burada küçük Maf proteinlerinden biri ile heterodimer oluşturur. Heterodimerler, Nrf2 hedef genlerinin düzenleyici bölgelerinde bulunan güçlendirici dizileri (ARE'ler) tanır, transkripsiyon için önemli faktörlerin rekrütasyonu için gereklidir. Oksidatif stres, diyabetin ana patojenik faktörüdür ve Nrf2 tarafından iletilir, antioksidan koruma tepkisinin ana düzenleyicisidir. Bu yanıt, ilaç detoksifikasyonu ve prooksidanların metabolik eliminasyonunda yer alan bir dizi işbirliği yapan enzimi içeren bir ağa dahil olur. NRF2 tarafından indüklenen antioksidan metabolik yollar, azalmış glutatyonun (GSH) üretimi, kullanımı ve rejenerasyonu için enzimleri içerir. Nrf2'nin oksidatif, iltihaplı ve apoptotik etkileri koruyucu olduğu gösterilmiştir. Keap1/Nrf2 sinyal yolunun pankreatik β-hücreleri oksidatif stres kaynaklı DNA hasarından koruyarak T1DM gelişimini bastırmaya katkıda bulunduğu gösterilmiştir. Bununla birlikte, Keap1/Nrf2 sinyal yolunun inhibisyonu T1DM'nin ilerlemesini önemli ölçüde teşvik etmiştir. Uzun süreli diyabet sonucu diyabetik komplikasyonlar, metabolik dengesizliklerde meydana gelebilir, mikrovasküler ve makrovasküler komplikasyonlara yol açabilir. NRF2 ile ilişkili epigenetik değişikliklerin, oksidatif stresi inhibe ederek diyabetik komplikasyonların oluşumunu ve ilerlemesini azalttığı öne sürülmüştür. Ayrıca A, E, C vitaminleri ve karotenoidler gibi vitaminler ile çinko, mangan, bakır, demir ve selenyum gibi mineraller gibi çeşitli antioksidanlar NRF-2'nin aktivitesi için esastır, ayrıca sebzelerde, meyvelerde ve yenilebilir otlarda bulunan doğal antioksidanlar da Nrf2 sinyal yolunun aktive edilmesinde önemli bir rol oynar. Bu derlemede, diyabetik patogenezde oksidatif stresin rolünü ve diabetes mellitus tedavisinde NRF-2'nin düzenlenmesinde antioksidanların rolünü özetliyoruz.