Genetik der Alzheimer-Krankheit

Abstract

Zusammenfassung Die Alzheimer-Erkrankung („Alzheimer’s disease“, AD) ist die häufigste Ursache der neurodegenerativen Demenzen. Im Gegensatz zu monogenen und meist frühmanifesten Formen der AD, welche auf hochpenetrante Mutationen in den Genen APP, PSEN1 und PSEN2 zurückzuführen sind, wird die Suszeptibilität für die sporadische, oft spätmanifeste Form der AD durch eine komplexe Wechselwirkung zwischen genetischen und epigenetischen Faktoren wie auch umwelt- und lebensstilbedingten Faktoren bestimmt. Obgleich APOE ε4 der stärkste genetische Risikofaktor für die AD ist, macht der Effekt des APOE ε4 lediglich 27,3 % der geschätzten Heritabilität von 58–79 % aus. Durch den kontinuierlichen technischen Fortschritt von GWAS (genomweite Assoziationsstudien) und automatisierten Sequenziermethoden der nächsten Generation gelingt es Wissenschaftlern in groß angelegten Kollaborationen sukzessive die fehlende Heritabilität aufzudecken. Wichtige Erkenntnisse aus GWAS und Signalweganalysen suggerieren, dass Mikroglia, die residenten Immunzellen des ZNS, eine entscheidende Rolle bei der Pathogenese der AD spielen. Eine beachtliche Anzahl der in genetischen Studien identifizierten Risikogene weisen immunsystembezogene Funktionen auf und werden in höchstem Maße von Mikroglia exprimiert. Durch die Beschreibung von Risikovarianten in CR1, CLU, SPI1, CD33, MS4A, ABCA7, EPHA1, HLA-DRB5/1, INPP5D, TYROBP, TREM2, PLCG2 und ABI3 nimmt die Mikroglia vermittelte Immunantwort bei der Pathogenese der AD eine zentrale Rolle ein. Von besonderer Bedeutung könnte sein, dass die PLCγ2-Variante p.P522R einen protektiven Effekt auf die LOAD („late-onset“ AD; spätmanifeste Form der AD) ausübt und als Enzym ein klassisches Ziel für eine therapeutische Modulation von komplexen Formen der AD darstellt.