Defektif Homolog Rekombinasyon DNA Tamiri ve PARP İnhibisyonu Arasındaki Sentetik Letal Etkileşim

Abstract

İnsan hücreleri endojen ve eksojen nedenlerle oluşan genomik hasarlara karşı kompleks bir DNA hasar yanıt mekanizmasına sahiptir. Hücreler, DNA hasar yanıt işlevsizliği durumunda onarılmadıklarından genom stabilitesini tehdit eden çeşitli DNA lezyonlarını biriktirmeye başlar. Yetersiz DNA hasar yanıt aktivitesi; neoplastik transformasyona, antikanser ilaç direncine ve ilgili tedaviler neticesinde oluşan ciddi yan etkilere neden olmanın yanı sıra, tedavi yanıtının tahmininde kullanılabilir bir biyogösterge veya kanser hücrelerini mevcut tedavilere karşı daha duyarlı hale getirebilecek farmakolojik bir hedef olarak da kullanılabilmektedir. Poli (ADP-riboz) (PARP) enzimleri, DNA tek zincir kırıklarının onarılması dahil birçok hücresel mekanizmada rol oynamaktadır. BRCA1/2 proteinleri ise DNA çift zincir kırıklarının homolog rekombinasyon yolağıyla tamir edilmesinde görev almaktadır. Yapılan çalışmalar, BRCA1/2 mutasyonu neticesinde homolog rekombinasyon defektif hale gelen hücrelerin PARP inhibitörlerine karşı hassasiyet kazandığı göstermiştir. BRCA1/2 ve PARP arasında tanımlanan söz konusu sentetik letal etkileşimin başarılı klinik uygulaması, araştırmacıları homolog rekombinasyon durumunu bildirecek farklı biyogöstergeleri araştırmaya ve PARP inhibitör direncinin üstesinden gelmek için diğer potansiyel sentetik letal etkileşimleri ortaya çıkarmaya yönlendirmiştir. Bu derlemede öncelikle DNA hasar yanıt yolağının mevcut durumu özetlenmiş, sonrasında HR tamir sistemi ve PARP inhibisyonu arasındaki sentetik letalite anlatılmıştır.