Les phosphodiestérases des nucléotides cycliques

Abstract

Les phosphodiestérases des nucléotides cycliques (PDE) modulent la régulation neuro-hormonale de la fonction cardiaque en dégradant l’AMPc et le GMPc. Dans les cardiomyocytes, de multiples isoformes de PDE, aux propriétés enzymatiques et aux localisations subcellulaires différentes, régulent localement les niveaux de nucléotides cycliques et les fonctions cellulaires associées. Cette organisation est fortement perturbée au cours de l’hypertrophie et de l’insuffisance cardiaque à fraction d’éjection réduite (IC), ce qui peut contribuer à la progression de la maladie. Sur le plan clinique, l’inhibition des PDE a été considérée comme une approche prometteuse pour compenser la désensibilisation aux catécholamines qui accompagne l’IC. Bien que des inhibiteurs de la PDE3, tels que la milrinone ou l’énoximone, puissent être utilisés cliniquement pour améliorer la fonction systolique et soulager les symptômes de l’IC aiguë, leur utilisation chronique s’est avérée préjudiciable. D’autres PDE, telles que les PDE1, PDE2, PDE4, PDE5, PDE9 et PDE10, sont apparues comme de nouvelles cibles potentielles pour le traitement de l’IC, chacune ayant un rôle unique dans les voies de signalisation locales des nucléotides cycliques. Dans cette revue, nous décrivons la signalisation de l’AMPc et du GMPc dans les cardiomyocytes et présentons les différentes familles de PDE exprimées dans le cœur ainsi que leurs modifications dans l’hypertrophie cardiaque pathologique et dans l’IC. Nous évaluons également les résultats issus de modèles précliniques ainsi que les données cliniques indiquant l’utilisation d’inhibiteurs ou d’activateurs de PDE spécifiques qui pourraient avoir un potentiel thérapeutique dans l’IC.