Hemifacial myohyperplasia is due to somatic muscular PIK3CA gain-of-function mutations and responds to pharmacological inhibition-Reference-Cited by-同舟云学术

Hemifacial myohyperplasia is due to somatic muscular PIK3CA gain-of-function mutations and responds to pharmacological inhibition

Published:2023-09-15 Issue:11 Volume:220 Page:
ISSN:0022-1007
Container-title:Journal of Experimental Medicine
language:en
Short-container-title:

Author:

Bayard Charles¹²³^ORCID,Segna Eleonora⁴^ORCID,Taverne Maxime⁵^ORCID,Fraissenon Antoine²⁶⁷⁸^ORCID,Hennocq Quentin⁵^ORCID,Periou Baptiste⁹^ORCID,Zerbib Lola¹²³^ORCID,Ladraa Sophia¹²^ORCID,Chapelle Célia¹²^ORCID,Hoguin Clément²³^ORCID,Kaltenbach Sophie¹⁰^ORCID,Villarese Patrick¹⁰^ORCID,Asnafi Vahid¹²¹⁰^ORCID,Broissand Christine¹¹^ORCID,Nemazanyy Ivan¹²^ORCID,Autret Gwennhael¹³^ORCID,Goudin Nicolas¹⁴^ORCID,Legendre Christophe¹²¹⁵^ORCID,Authier François-Jérôme⁹^ORCID,Viel Thomas¹³^ORCID,Tavitian Bertrand¹¹³^ORCID,Gitiaux Cyril¹¹⁶^ORCID,Fraitag Sylvie¹⁷^ORCID,Duong Jean-Paul¹¹⁷^ORCID,Delcros Clarisse¹²^ORCID,Sergent Bernard⁴^ORCID,Picard Arnaud¹⁴^ORCID,Dussiot Michael¹⁸^ORCID,Guibaud Laurent²⁶^ORCID,Khonsari Roman¹⁴⁵^ORCID,Canaud Guillaume¹²³^ORCID

Affiliation:

1. Université Paris Cité 1 , Paris, France

2. Institut national de la santé et de la recherche médicale U1151, Institut Necker-Enfants Malades 2 , Paris, France

3. Unité de Médecine Translationnelle et Thérapies Ciblées, Hôpital Necker-Enfants Malades, Assistance Publique Hôpitaux de Paris 3 , Paris, France

4. Service De Chirurgie Maxillo-Faciale et Chirurgie Plastique, Hôpital Necker-Enfants Malades, Assistance Publique Hôpitaux de Paris 4 , Paris, France

5. Laboratoire Forme et Croissance du Crâne, Hôpital Necker-Enfants Malades, Assistance Publique Hôpitaux de Paris 5 , Paris, France

6. Service d’Imagerie Pédiatrique, Hôpital Femme-Mère-Enfant, Hospices Civils de Lyon 6 , Bron, France

7. CREATIS Unité mixte de recherche 5220 7 , Villeurbanne, France

8. Service de Radiologie Mère-Enfant, Hôpital Nord 8 , Saint Etienne, France

9. Service d’anatomie Pathologique, Hôpital Henri Mondor, Assistance Publique Hôpitaux de Paris 9 , Paris, France

10. Laboratoire d’Oncohématologie, Hôpital Necker-Enfants Malades, Assistance Publique Hôpitaux de Paris 10 , Paris, France

11. Pharmacie, Hôpital Necker-Enfants Malades, Assistance Publique Hôpitaux de Paris 11 , Paris, France

12. Platform for Metabolic Analyses, Structure Fédérative de Recherche Necker, Institut national de la santé et de la recherche médicale 12 Paris, France

13. Plateforme Imageries du Vivant, Université Paris Cité, Paris Cardiovascular Research Center, Institut national de la santé et de la recherche médicale 13 , Paris, France

14. Necker Bio-Image Analysis, Institut national de la santé et de la recherche médicale 14 , Paris, France

15. Service de Néphrologie, Transplantation Adultes, Hôpital Necker-Enfants Malades, Assistance Publique Hôpitaux de Paris 15 , Paris, France

16. Service de Neurophysiologie Clinique Pédiatrique, Centre de Référence des Pathologies Neuromusculaires, Hôpital Necker-Enfants Malades, Assistance Publique Hôpitaux de Paris 16 , Paris, France

17. Service d’Anatomie Pathologique, Hôpital Necker-Enfants Malades, Assistance Publique Hôpitaux de Paris 17 , Paris, France

18. Institut national de la santé et de la recherche médicale U1163, Laboratory of Cellular and Molecular Mechanisms of Hematological Disorders and Therapeutic Implications, Laboratoire d’Excellence GR-Ex 18 , Paris, France

Abstract

Hemifacial myohyperplasia (HFMH) is a rare cause of facial asymmetry exclusively involving facial muscles. The underlying cause and the mechanism of disease progression are unknown. Here, we identified a somatic gain-of-function mutation of PIK3CA in five pediatric patients with HFMH. To understand the physiopathology of muscle hypertrophy in this context, we created a mouse model carrying specifically a PIK3CA mutation in skeletal muscles. PIK3CA gain-of-function mutation led to striated muscle cell hypertrophy, mitochondria dysfunction, and hypoglycemia with low circulating insulin levels. Alpelisib treatment, an approved PIK3CA inhibitor, was able to prevent and reduce muscle hypertrophy in the mouse model with correction of endocrine anomalies. Based on these findings, we treated the five HFMH patients. All patients demonstrated clinical, esthetical, and radiological improvement with proof of target engagement. In conclusion, we show that HFMH is due to somatic alteration of PIK3CA and is accessible to pharmacological intervention.

Funder

European Research Council

CLOVES Syndrome Community

Association Syndrome de CLOVES

Fonds de dotation Emmanuel Boussard

Fondation Day Solvay

Fondation TOURRE

Fondation Bettencourt Schueller

Fondation Simone et Cino Del Duca

Fondation Line Renaud-Loulou Gaste

Association Robert Debré pour la Recherche Médicale

Fondation Schlumberger pour l’Education et la Recherche