Identification of genetic predisposition to latent tuberculosis infection

Abstract

Туберкулез является значимой медико-социальной проблемой в связи с широкой распространенностью, высокой степенью инвалидизации и смертности населения. После инфицирования M. tuberculosis у подавляющего большинства развивается латентная туберкулезная инфекция (ЛТБИ), адекватно оценить истинную распространенность которой (по оценкам ВОЗ - это около 30% населения) практически невозможно, поскольку диагностику данного состояния проводят лишь у детей и ВИЧ-инфицированных. Целью настоящего исследования был поиск генетических маркеров, ассоциированных с ЛТБИ. У 70 пациентов с ЛТБИ и 445 индивидов из контрольной выборки изучено 62 однонуклеотидных полиморфизма (SNPs). Ассоциации с ЛТБИ выявлены для трех маркеров: rs2505675 (p = 0,020), rs958617 (p = 0,019), rs6676375 (p = 0,021). С использованием MB-MDR выявлены информативные для оценки риска развития ЛТБИ межлокусные комбинации генотипов, характеризующие возможные межгенные (эпистатические) взаимодействия. Получено 4 двухлокусных (p<0,01) и 5 трехлокусных статистически значимых моделей (p<0,001), включающих 14 SNPs. Детальное рассмотрение полученных моделей позволило для каждой межлокусной комбинации получить от одного до трех сочетаний генотипов, предрасполагающих к развитию ЛТБИ, значения OR для которых составляют от 1,97 до 15,66. Полученные результаты указывают на выраженную роль эпистатических взаимодействий генов при ЛТБИ. Tuberculosis is a significant medical and social problem due to the high prevalence, high degree of disability and mortality. Latent tuberculosis infection (LTBI) develops in the majority of cases after infection of M. tuberculosis . It is almost impossible to estimate exactly the prevalence LTBI (according to WHO - it is about 30% of population), because this condition diagnoses only in children and HIV-infected people. The aim of our study was to determine the genes associated with LTBI. 62 SNPs were analyzed in 70 LTBI patients and 445 healthy donors. Associations with LTBI were identified for three markers: rs2505675 (p = 0.020), rs958617 (p = 0.019), rs6676375 (p = 0.021). Interlocus combinations of genotypes characterizing possible intergenic (epistatic) interactions were revealed for the risk assessment of LTBI by MB-MDR. Four two-locus statistically significant models (p <0.01) and 5 - three-locus models (p<0.001) were obtained including 14 SNPs. Detailed consideration of obtained models allowed for each inter locus combination to get from one to three combinations of genotypes predisposing to the development of LTBI, the OR values for which are from 1.97 to 15.66. Our results indicate that epistatic interactions might play an important role in LTBI.