Frühe vs. spätere Therapie mit Abirateron plus Prednison bei chemotherapie-naiven, asymptomatischen bis mild symptomatischen Patienten mit metastasiertem CRPC nach Androgendeprivation

Abstract

Zusammenfassung Hintergrund Abirateronacetat (AA) ist ein Prodrug von Abirateron, einem irreversiblen Inhibitor der 17α-Hydroxylase/C17, 20-lyase. Seit 2011 steht Abirateronacetat in Kombination mit Prednison/Prednisolon (AA + P) zur Therapie des metastasierenden, kastrationsresistenten Prostatakarzinoms (mCRPC) nach Vorbehandlung mit Docetaxel, und seit 2012 zur Behandlung von Chemotherapie-naiven asymptomatischen oder mild symptomatischen mCRPC-Patienten zur Verfügung. Basierend auf einer Überarbeitung der Richtlinien der European Association of Urology aus 2014 mit Neudefinition der Kastrationsresistenz, stellte sich die Frage, wann und mit welchem Erfolg die Therapie eines mCRPC mit Abirateronacetat plus Prednison nach vorheriger Hormonbehandlung eingeleitet werden soll. Dies führte zur Untersuchung der frühen und einer späteren AA + P-Therapiekohorte. Patienten und Methodik Wir konzipierten daher eine kombinierte retro- und prospektive, multizentrische, nicht-interventionelle Zwei-Kohorten-Studie, um Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit einer frühen gegenüber einer später einsetzenden AA + P-Therapie bei mCRPC-Patienten in der klinischen Routine zu erhalten. In der frühen Kohorte wurden Patienten beobachtet, die AA + P direkt nach Auftreten der Kastrationsresistenz ohne vorheriges Antiandrogen der ersten Generation wie z. B. Bicalutamid oder Flutamid erhalten hatten. Die späte Kohorte umfasste Patienten, die nach Auftreten der Kastrationsresistenz erst im Anschluss an eine gescheiterte Therapie mit Erstgenerationsantiandrogen mit AA + P begonnen hatten.Es wurden Patienten mit mCRPC dokumentiert, die eine AA + P-Therapie gemäß Arztentscheidung im Behandlungsalltag erhielten. Die Patienten wurden auf der Grundlage ihrer Krankenakten konsekutiv in die Studie einbezogen, wobei die Behandlungsentscheidung unabhängig von und vor der Aufnahme des Patienten in die Studie getroffen worden war. Die Patienten wurden von Beginn der AA + P-Therapie an bis zum Start einer Karzinom-spezifischen systemischen Folgetherapie dokumentiert bzw. verfolgt (retrospektiv, wenn vor oder prospektiv, wenn nach Beginn der Datenerhebung). Wirksamkeitsanalysen wurden für alle Patienten mit mindestens zwei AA + P-Gaben und Sicherheitsanalysen für alle behandelten Patienten durchgeführt. Ergebnisse Von den 159 eingeschlossenen Patienten erhielten 44 Patienten eine frühe Therapie (FTh) und 105 Patienten eine spätere Therapie (STh) mit AA + P. 10 Patienten konnten nicht eindeutig zugeordnet werden und wurden in einer dritten Kohorte (fehlende Therapiezuordnung; FTZ) zusammengefasst. Während 56/159 Patienten (35,2 %) bei Studienbeginn noch lebten, waren 103/159 Patienten (64,8 %) bereits verstorben (31/44, 70,5 % in FTh, 64/105, 61,0 % in STh und 8/10, 80,0 % in FTZ). 24 /159 Patienten (15,1 %) wurden sowohl retro- als auch prospektiv dokumentiert.Die AA + P-Behandlung dauerte im Median 11,3 Monate für FTh-Patienten, 12,0 Monate für STh-Patienten und 8,3 Monate für FTZ-Patienten. Die mediane Zeit bis zur nächsten systemischen Karzinomtherapie oder bis zum Tod betrug 12,3 Monate für FTh- und 12,8 Monate für STh-Patienten (p = 0,2820). Bis zur nächsten systemischen Karzinomtherapie alleine (d. h. ohne Ereignis 'Tod') verging eine mediane Zeit von 22,7 Monaten für FTh- und 23,3 Monaten für STh-Patienten (p = 0,5995). Das mediane Gesamtüberleben (OS) betrug 22,3 Monate für FTh- und 39,2 Monate für STh-Patienten (p = 0,0232).Die Häufigkeit schwerwiegender unerwünschter Ereignisse (SUEs) war gering. SUEs traten bei 3 /44 FTh-Patienten (6,8 %), 4/105 STh-Patienten (3,8 %) und 1/10 FTZ-Patienten (10,0 %) auf. Jeweils ein SUE unter FTh und STh hatte den Tod zur Folge. Schlussfolgerung Entgegen der neuen Definition zur Kastrationsresistenz wurde während des Beobachtungszeitraums der Studie AA + P in der täglichen Praxis weiterhin häufiger bei Patienten angewendet, die nach Auftreten von Kastrationsresistenz zunächst mit Antiandrogenen der ersten Generation behandelt wurden. Eine AA + P-Therapie scheint aber in der klinischen Routine bei mCRPC-Patienten wirksam und gut tolerierbar zu sein. Beim Vergleich der Studienergebnisse mit früheren ‚Real-World‘-Studien sind aber limitierende Faktoren zu berücksichtigen. Der beobachtete Unterschied im Gesamtüberleben könnte auf die Unausgewogenheit der Basis-Charakteristika zwischen beiden Kohorten hinsichtlich Patientenanzahl, zu Dokumentationsbeginn bereits verstorbener Patienten, Patienten mit viszeralen Metastasen und Patienten mit Opioiden zu Beginn der Behandlung mit AA + P zurückzuführen sein. Aus diesen Gründen hatten FTh-Patienten möglicherweise bereits initial eine schlechtere Prognose. Eine prospektive randomisierte und kontrollierte klinische Studie wäre daher notwendig, um einen möglichen Unterschied im Überleben und Ansprechen der Behandlung in Bezug auf den Zeitpunkt des Therapiebeginns zu untersuchen.