Identification of MKI67, TPR, and TCHH Mutations as Prognostic Biomarkers for Patients With Defective Mismatch Repair Colon Cancer Stage II/III

Abstract

BACKGROUND: Stage II/III disease is the most predominant form of colorectal cancer, accounting for approximately 70% of cases. Furthermore, approximately 15% to 20% of patients with stage II/III disease have deficient mismatch repair or microsatellite instability-high colorectal cancer. However, there are no identified significant prognostic biomarkers for this disease. OBJECTIVE: To identify prognostic markers for patients with deficient mismatch repair/microsatellite instability–high colon cancer stage II/III. DESIGN: Retrospective study design. SETTING: The study was conducted at a high-volume colorectal center, the Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences. PATIENTS: Patients diagnosed with stage II/III deficient mismatch repair/microsatellite instability–high colon cancer who underwent curative surgery at the Cancer Hospital at the Chinese Academy of Medical Sciences between July 2015 and November 2018 were included. MAIN OUTCOME MEASURES: The primary outcome measure was the influence of differentially mutated genes on progression-free survival. RESULTS: The retrospective deficient mismatch repair/microsatellite instability–high cohort involved 32 patients and The Cancer Genome Atlas–microsatellite instability-high cohort involved 45 patients. Patients with deficient mismatch repair/microsatellite instability–high colon cancer had higher mutational frequencies of MKI67, TPR, and TCHH than patients with microsatellite stable colon cancer. MKI67, TPR, TCHH, and gene combination were significantly correlated with prognosis. The biomarker mutation–type colon cancer group had a higher risk of recurrence or death than did the wild-type group. Moreover, biomarker mutation-type tumors had more mutations in the DNA damage repair pathway and tumor mutational burden than did biomarker wild-type tumors. LIMITATIONS: This study was limited by its retrospective nature. CONCLUSIONS: MKI67, TPR, and TCHH may serve as potential diagnostic and prognostic biomarkers for deficient mismatch repair/microsatellite instability–high colon cancer stage II/III. IDENTIFICACIÓN DE MUTACIONES MKI67, TPR Y TCHH COMO BIOMARCADORES PRONÓSTICOS PARA PACIENTES CON CÁNCER DE COLON EN ETAPA II/III CON DEFICIENCIA EN LA REPARACIÓN DE ERRORES DE EMPAREJAMIENTO ANTECEDENTES: La enfermedad en estadio II/III es la forma más predominante de cáncer colorrectal y representa aproximadamente el 70% de los casos. Además, aproximadamente entre el 15% y el 20% de los pacientes con enfermedad en estadio II/III tienen reparación deficiente de errores de emparejamiento o inestabilidad de microsatélital alta. Sin embargo, no se han identificado biomarcadores pronósticos significativos para esta enfermedad. OBJETIVO: Este estudio tuvo como objetivo identificar marcadores pronósticos para pacientes con cáncer de colon con reparación deficiente de errores de emparejamiento/inestabilidad microsatelital alta en estadio II/III. DISEÑO: Diseño de estudio retrospectivo. ESCENARIO: El estudio se realizó en un centro colorrectal de alto volumen, el Hospital del Cáncer de la Academia China de Ciencias Médicas. PACIENTES: Pacientes diagnosticados con cáncer de colon en estadio II/III con reparación deficiente de errores de emparejamiento o inestabilidad de microsatélital alta que se sometieron a cirugía curativa en el Hospital del Cáncer de la Academia China de Ciencias Médicas entre julio de 2015 y noviembre de 2018. MEDIDAS DE RESULTADO PRINCIPALES: La medida de resultado primaria fue la influencia de los genes con mutaciones diferenciales en la supervivencia libre de progresión. RESULTADOS: La cohorte retrospectiva de reparación deficiente de errores de emparejamiento o inestabilidad de microsatélital alta y la cohorte de inestabilidad microsatelital alta del Atlas del Genoma del Cáncer involucraron a 32 y 45 pacientes, respectivamente. Los pacientes con de reparación deficiente de errores de emparejamiento/inestabilidad microsatélital alta tuvieron frecuencias mutacionales más altas de MKI67, TPR y TCHH que los pacientes estables de microsatélites. MKI67, TPR, TCHH, y la combinación de genes se correlacionaron significativamente con el pronóstico. El grupo de cáncer de colon de tipo mutación de biomarcador tenía un mayor riesgo de recurrencia o muerte que el grupo de mutación salvaje. Además, los tumores de tipo mutación de biomarcadores tenían más mutaciones en la vía de reparación del daño del ADN y la carga mutacional del tumor que los tumores de tipo salvaje de biomarcadores. LIMITACIONES: Este estudio estuvo limitado por su naturaleza retrospectiva. CONCLUSIONES: MKI67, TPR, y TCHH pueden servir como posibles biomarcadores de diagnóstico y pronóstico para cáncer de colon en estadio II/III con reparación deficiente de errores de emparejamiento/inestabilidad microsatélital alta. (Traducción—Dr. Jorge Silva Velazco)